Ghost of Yōtei est une toute nouvelle expérience qui se déroule dans le Japon rural du XVIIe siècle, 300 ans après les événements du jeu à succès Ghost of Tsushima. L'histoire du jeu est centrée sur Atsu, une mercenaire solitaire au lourd passé. En quête de vengeance, elle explore les paysages à la fois sublimes et sauvages du nord du Japon afin de retrouver ceux qui ont tué sa famille des années auparavant.
Seize ans après la mort de ses proches, Atsu traque un groupe de six hors-la-loi dans les terres inexplorées d'Ezo, mais ce voyage se révèlera être bien plus qu'une simple histoire de vengeance.
Tout au long de son périple, Atsu rencontrera des alliés improbables et tissera des liens bien plus puissants qu'elle n'aurait pu l'imaginer.